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医学部科研人员研究成果揭示

肿瘤能量代谢重编程(the Warburg effect)的表观遗传调控机制

来源:法医学院    日期:2019-11-05     浏览次数:
  11月4日,国际学术期刊Cell Death & Differentiation在线发表了美高梅手机登录4858陈苏研究员课题组和同济大学生命科学与技术学院孙方霖教授实验室的最新合作研究成果“Epigenetic regulation of the Warburg effect by H2B monoubiquitination”。该研究工作揭示了组蛋白H2B单泛素化修饰(H2Bub1)在驱动肿瘤能量代谢重编程(the Warburg Effect)中的重要作用及分子机制。
  早在19世纪20年代,Otto Warburg及其同事发现,不同于正常组织,肿瘤组织显示出葡萄糖摄取速率的升高和乳酸生产的增加量。即使在有氧的情况下,葡萄糖也可以发酵产生乳酸,这种现象被称作有氧糖酵解,成为肿瘤细胞中重要的能量供应体系。而众所周知,正常细胞的主要能量供应体系是线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)。因此,肿瘤细胞中出现的这种能量供应体系的转变现象被称为瓦伯格效应(the Warburg effect)。
  在过去的几十年中,人们虽然对the Warburg effect开展了大量研究,但对这种能量代谢重编程背后的驱动机制仍然不清楚。因此,对于这一关键科学问题,人们提出了几种不同的假说来解释驱动the Warburg effect的可能机制。例如,Otto Warburg最初提出线粒体功能障碍是有氧糖酵解的根源和癌症的主要原因。但是,越来越多的数据表明,许多肿瘤细胞仍具有正常的线粒体并显示出正常的氧化磷酸化能力。此外,也有人怀疑,在肿瘤发展过程中,糖酵解可能会抑制氧化磷酸化,但缺少直接的实验证据。
  因此,为探索肿瘤能量代谢重编程the Warburg effect背后的驱动机制,本工作以表观遗传修饰为切入点,系统筛选了在多种组蛋白修饰对the Warburg effect的影响,发现改变组蛋白H2B的单泛素化修饰(H2Bub1)能够显著影响the Warburg effect。进一步研究发现,H2Bub1调控了一群氧化磷酸化相关基因的表达,并且在肿瘤中H2Bub1水平出现下调,从而抑制细胞的氧化磷酸化水平。此外,研究人员还发现,糖酵解的限速酶PKM2是一个新的H2Bub1的负调控蛋白,其蛋白水平在肿瘤中发生上调,从而促进细胞中有氧糖酵解的水平,已代偿H2Bub1下调导致的氧化磷酸化缺陷。因此,本工作的结果提示,PKM2-H2Bub1调控轴在驱动the Warburg effect可能发挥着重要的调控作用。
  同济大学孙方霖教授实验室的博士生景园雅为本论文的第一作者,我校陈苏研究员与同济大学孙方霖教授、杨晓梅副教授为共同通讯作者,陈苏为最后通讯作者。我校基础医学院韩靖博士帮助完成了蛋白质相互作用的分子对接分析部分的相关工作。该研究得到科技部、国家自然科学基金委、中国博士后科学基金会以及西安交通大学的资助。
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